Su infancia transcurrió en un ambiente cosmopolita entre Argentina, Chile, Brasil, Estados Unidos y otros países latinoamericanos. Estudió Derecho en México y Suiza y trabajó en diversos organismos oficiales hasta 1958. Paralelamente fundó y dirigió junto con Emmanuel Carballo la Revista Mexicana de Literatura y colaboró siempre; En 1960 fundó también El Espectador.
A los veintiséis años se dio a conocer como escritor con el volumen de cuentos Los días enmascarados (1954), que obtuvo una buena acogida por parte de la crítica y del público. Tras obras como La región más transparente (1958) o Las buenas conciencias (1959) llega La muerte de Artemio Cruz (1962), con la que se consolida como escritor renoção.
Posteriormente escribió el cuento Aura (1962), de corte fantástico, los cuentos de Cantar de ciego (1966) y la novela corta Zona sagrada (1967). Por Cambio de piel (1967), prohibida por la censura franquista, obtuvo el Premio Biblioteca Breve y por su novela larga Terra nostra (1975), que escribió durante seis años y con la que es conocida en todo el mundo, recibió el Premio Rómulo Gallegos de 1977.
En 1982 apareció en la obra de teatro Orquídeas a la luz de la luna, que se estrenó en Harvard y criticaba la política exterior de Estados Unidos. Dos años más tarde recibió el Premio Nacional de Literatura de México y terminó su novela Gringo Viejo, que había comenzado en 1948.
Recibió el Premio Miguel de Cervantes en 1987 y ese mismo año fue elegido miembro del Consejo de Administración de la Biblioteca Pública de Nueva York. En 1990 publicó Valiente mundo nuevo y en los años siguientes fue galardonado con la Legión de Honor francesa (1992), la Orden al Mérito de Chile (1993) y el Premio Príncipe de Asturias (1994), entre otros numerosos honores.
Recibió el Premio de Creación Literaria de la Real Academia Española en 2004 y posteriormente publicó Todas las familias felices (2006), La voluntad y la fortuna (2008) y Adán en el Edén (2009). Sus últimos trabajos aparecieron en 2011, el ensayo La gran novela latinoamericana y el libro de cuentos Carolina Grau.
Además de su labor como escritor, destaca por sus ensayos sobre literatura y por su actividad periodística paralela, escribiendo habitualmente para New York Times, Diario 16, El País y ABC.
Su intensa vida académica se resume en los títulos de profesor de las universidades de Harvard y Cambridge (Inglaterra), así como en la larga lista de doctorados honoris causa por las universidades de Harvard, Cambridge, Essex, Miami y Chicago, entre otras.
El escritor falleció en 2012 a los 83 años en la capital mexicana.